拿下多个“世界首例”和“国内首例”等重要研究成果，使“中国成为世界生育治疗临床试验的领导者”，山东大学生殖医学团队——
缔造“生命传奇”
陈子江（中）怀抱我国首名阻断重度遗传性耳聋第三代试管婴儿。
周末人物·中国新闻名专栏
□ 本报记者 朱子钰 李梦馨 本报通讯员 车慧卿
济南市市中区经六路157号，一座灰白色现代建筑风格的小楼看起来毫不起眼，但它的“江湖地位”不可忽视。负有盛名的山东大学附属生殖医院就坐落于此。2021年度复旦大学《中国医院及专科声誉排行榜》中，该院在生殖医学专科声誉与专科综合排行榜均居全国第二位。它的前身是山东大学生殖医学研究中心暨山东省立医院生殖医学中心，由著名生殖医学专家、中国科学院院士陈子江于1987年创建成立，为全国最早开展辅助生育技术临床及科研工作的大型医疗机构之一。
1979年，陈子江考入山东医学院（现山东大学齐鲁医学部）。7年后，作为山东医学院首批两名博士研究生之一，陈子江师从国内著名妇产科专家苏应宽教授。当时国内还没有生殖医学的学科概念，但苏老师具有前瞻性地为她确定了这一研究方向。
克服科研困难，从动物实验开始，陈子江大胆地进行临床试验探索，勇敢地闯入了中国生殖医学第一线。世界首例宫腔配子移植婴儿、国内首例经阴输卵管配子移植婴儿……在这块中国医学“荒凉领域”，她以实际行动填补空白。与此同时，在苏应宽的指导下，她创立了山东大学生殖医学专业，培养了一批又一批医生科学家。
在学生心中，陈子江是山东大学里最接近大师的那批人。从零到世界学术领导者，她带领山东大学生殖医学团队拿下多个“世界首例”和“国内首例”等重要研究成果。如今，团队聚焦生殖健康这个关系国计民生的重点难题，从生命源头着手，开展生殖障碍重大疾病和出生缺陷的发病机制、诊疗规范以及防控技术研究，在国际领域崭露头角，不断缔造“生命传奇”。
中国成为
世界生育治疗临床试验的领导者
1978年，英国诞生了世界上第一例试管婴儿。彼时的中国，绝大多数人对试管婴儿一无所知。陈子江是后来读博士时，才从学术杂志上了解到试管婴儿的存在。
20世纪80年代中期，陈子江在苏应宽教授的指导下，从事妇产科和生殖医学的研究。国内生殖医学尚处于起步阶段，一切都要面临从零开始的窘迫。实验条件堪称简陋，买不起净化设备，就用普通玻璃拼装成简易的超净工作台，称“小作坊”毫不夸张。陈子江从动物实验开始，在老鼠、兔子等动物身上进行取卵练习。信息不发达的年代，没有现成的样本，全靠自己摸索。
1992年，一个婴儿在山东省立医院呱呱坠地，宣告了世界首例宫腔配子移植婴儿的成功。传统的试管婴儿做法，是将卵细胞和精子从体内取出，体外受精，在培养液中进行早期胚胎发育，然后移植到母体子宫内发育生长。陈子江创新性地将精子、卵细胞直接放到子宫里，对试管婴儿相关技术进行大胆改革，填补了我国在这一领域的空白。这项成果在1993年荣获国家发明三等奖。33岁的陈子江因此被山东医科大学破格聘为正教授，成为年轻的学科带头人。
1997年，我国首例经阴输卵管配子移植婴儿问世，这项新型辅助生育技术，妊娠率高达30.2%，是适合当时国情的不孕不育治疗新方法，填补了我国生殖医学领域的又一空白；2005年，国内首例“玻璃化”冷冻卵子后复苏试管婴儿出生；2011年，国际上首次确定了三个多囊卵巢综合征遗传易感区域；2015年，国内首例阻断重度遗传性耳聋PGT婴儿诞生……一项项成果的落地，让山大生殖医学团队的研究水平在世界坐标中逐渐清晰。
生殖医学是建立在妇产科学、男科学、胚胎学、遗传学等多学科基础之上的一门新兴医学前沿学科。山东大学附属生殖医院副院长颜军昊在2000年考取了陈子江的硕士研究生。据他回忆，当时医学生很少有人了解这门学科。20多年来，他见证了生殖医学作为小众学科逐渐普及的过程，以及山大生殖医学团队从无到有、从小到大的蜕变。“现在团队掌握了全世界关于试管婴儿的所有技术，不光能做，甚至可以比国外同行做得更好。”
2016年，陈子江主持的一项“多囊卵巢综合征不孕症患者鲜胚与冻胚移植”成果刊登在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》上，首次证实对于多囊卵巢综合征的不孕患者，移植冷冻胚胎相比新鲜周期胚胎可以明显提高新生儿活产率。这一成果引起国内外生殖医学界的广泛关注，哈佛大学医学院妇产科和生殖生物学系主任Robert L. Barbieri教授特别评价“值得注意的是，中国成为世界生育治疗临床试验的领导者。”
一个人走得快，一群人走得远
秦莹莹、赵涵同颜军昊一样，都是陈子江最早的几批研究生，她俩几乎是前后脚进入了山大生殖医学团队，现在分别在山东大学附属生殖医院担任党委书记和副院长。秦莹莹告诉记者，“当时来山大念书有一段时间了，别人问我妈你姑娘读的什么专业，她也只是含混地说是妇产科。当时说起生殖医学，普通人哪知道是什么概念，试管婴儿更是个遥不可及的事物。现在情况大不一样了。”
一脚踏入了这个当时看来仍算新兴的学科，在机缘巧合之外也有理性的考量。赵涵认为，“生殖学科作为一个兴起不久的学科，承担部分高端的实验工作，兼具了临床和科研两部分。同时也是一门迎接新生命的学科，能够给人送去希望。”
2006年，作为山东大学第一批中外联合培养的医学生，秦莹莹和赵涵一起赴美国贝勒医学院学习。在此之前，陈子江早早为她们定好了研究方向，出国后主要进行卵巢早衰的遗传学研究。到贝勒医学院后，秦莹莹和赵涵最先感受到的是国内外实验室硬件设施的悬殊差距，已经习惯了实验用品清洁消毒后反复利用的她们，当时见到实验室里随手可得的一次性实验产品开了眼界，终于不必挤破脑袋提前预约实验设备，什么时候有需求什么时候就可以做。秦莹莹和赵涵极其珍惜机会，在美国短短一两年时间里，取得了卵巢早衰遗传学研究领域的重要突破，当时的成绩在所有山东大学医学院的研究生中屈指可数。
近年来，山大生殖医学团队几乎保持着每年发表一篇国际顶级期刊论文的节奏，这对许多医学团队来说是难以想象的事情。太多人想要弄清这个团队成功的诀窍。谈到团队取得的成绩，赵涵将其归功于带头人、导师陈子江的学术前瞻性，带领他们“做出了很多当时看似不可能的成果”。
2012年前后，陈子江给了赵涵和吴克良一个任务——攻克线粒体移植技术。此战若告捷，就意味着他们掌握了第四代试管婴儿的核心技术。赵涵介绍，与智能手机的更新换代不同，试管婴儿的代际差异只是针对不同的疾病。第一代试管婴儿针对女性输卵管疾病，第二代针对男性精子问题，第三代则是针对遗传疾病，第四代便是针对线粒体疾病。“线粒体起到供能作用，一旦不能正常工作，肌体处于没有力量的状态，身体机能就会渐渐衰竭。”线粒体疾病为母系遗传，平均每5000—10000个新生儿中就至少有一个线粒体疾病患者。目前临床并无有效治疗方法，阻断线粒体疾病向子代传递便成为首选的解决方法。
这一项技术在当时的赵涵看来难比登天。怎样形容其难度呢？打个比方，将细胞想象成一个鸡蛋，要做到把蛋黄抽出来后，还要保持蛋清原封不动。苦于其难度，关于线粒体移植一直停留在想法的层面，直到一篇关于第一极体的文章问世，赵涵等人才看到技术突破的可能。在琢磨了三年多后，他们终于摸索出了人类受精卵第二极体移植的新方法，现在已经能做到99.5%线粒体的置换，有效阻断了线粒体疾病的遗传。2017年前后，该项研究成果发表，填补了中国的一个技术空白。
采访中，三人不约而同地向记者提到了同一句话，“大树底下要长草”，这是陈子江最常给他们传递的价值观念。俗话说，“大树底下不长草”，从生物学角度讲，大树遮挡阳光，吸收水分，攫取养分，树底下经常寸草不生。但陈子江觉得，一个团队要成为一棵参天大树，大树底下不光要长草，还要长势好，才能不断地开花结果，壮大学科的力量。
山大生殖医学团队十分注重梯队建设，陈子江从不吝啬于把机会让给年轻一代，让他们在各自的领域深耕，协同并进。如今，团队的老中青三代已经形成金字塔型的人才结构。身为学科带头人的陈子江在2019年当选中国科学院院士，2021年当选发展中国家科学院院士；秦莹莹这批学者，现在都已经是国家级一类人才，秦莹莹获得国家杰青资助，赵涵入选长江学者特聘专家，颜军昊则入选国家特支计划科技创新领军人才；更年轻的一代人中，有三人入选青年拔尖人才计划；另外还有四人入选国家“四青”人才计划，共同组成了300余人的生殖医学团队。
“一个人走得快，一群人走得远。”山大生殖医学团队所走的每一步，都在践行这个道理。
从治疗“怀不上，保不住，
生不下来”到深入破解出生缺陷
想要说清楚生殖医学是什么，首先要看它解决了哪些难题。
如今，在一些医院的简介里，我们依旧可以看到“生殖医学是边缘学科”的描述，其实这在一定程度上代表了大众认知的缺失。因为世俗眼光中，生殖医学科被框定在治疗不孕不育、做试管婴儿的领域内。简单点说，怀不上，保不住，生不下来，是它面临的主要问题。但随着新技术新方法不断涌现，生殖医学能触摸的边界正在拓宽，特别是在解决一些重难点医学问题上，达到了釜底抽薪式的效果。
从1988年我国内地第一例试管婴儿出生到现在，科学研究一步步刷新了人类的已有认知，成果令人叹为观止。对此，颜军昊感受非常明显：“生殖医学发展之后，有一个十分明显的倾向，它覆盖了多个学科，已经不仅仅是解决不孕不育的问题，而是深入到破解出生缺陷的难点上。”
初夏时节，记者在一个工作日造访山东大学附属生殖医院。院内并不宽敞的过道挤满了等候的人群，其中不乏全国各地“慕名而来”的患者。在一楼大厅的墙上，一张合影颇为醒目：陈子江怀抱一名刚出生的小婴儿，颜军昊与同事高媛站在两侧，笑容满面。这就是前文中提到的，我国首名阻断重度遗传性耳聋第三代试管婴儿，2015年1月29日在解放军总医院顺利诞生，由陈子江带领的山东大学生殖医学团队等合力攻关。
据官方估算，中国出生缺陷总发生率约为5.6%。这是一个什么样的概念呢？国家统计局公布的数据显示，2022年中国出生人口956万人，也就是说，其中大概会有53.5万的新生儿带有出生缺陷。“这些出生缺陷的孩子主要表现为，智力障碍、脑瘫等，还有一些其他的疾病像耳聋、白化病等，很大一部分都是遗传性的。”颜军昊说，试管婴儿的父母来自河北一个农村，不幸被诊断出是遗传性耳聋常见致病基因GJB2携带者。夫妻俩生的第一个孩子因重度遗传性耳聋接受了人工耳蜗植入术，第二胎又被确诊为遗传性耳聋，只能被迫终止妊娠。他们特别希望能生下一个健康的孩子。
作为主要临床操作者，颜军昊至今记忆犹新。团队应用胚胎植入前遗传学诊断（PGD）联合无创产前单体型分析遗传性耳聋基因技术，历时18个月，终于帮助这个并不富裕的家庭实现了梦想。孩子出生后，陈子江专程带着团队成员去病房看望患者，留下了具有历史意义的瞬间。
“阻断重度遗传性耳聋试管婴儿诞生”入选当年十大医学科技新闻。中国科学院院士、时任中国疾病预防控制中心副主任高福高度评价：“新生儿出生缺陷防治领域的点滴技术进步对于推动社会进步、提高民众健康和生活水平都有极其重大的影响。这一科研成果将出生缺陷干预前移到基因环节，意味着我国疾病防控迈上新台阶，是疾病控制关口前移的里程碑式贡献。”
我国听力障碍残疾人数约2780万，其中有很大一部分是遗传性耳聋。“阻断重度遗传性耳聋试管婴儿成功诞生，代表了数以千万的遗传性耳聋患者生育的孩子终于有救了。”颜军昊说。
提高妇幼健康水平，一直被认定为国家层面的重大需求。生殖医学正是从人类生命源头着手，为提高我国生殖健康水平与出生人口质量提供有力支撑。从这个层面说，它承担的深刻含义，注定了其无法边缘化。凭借多年如一日的坚持与脚踏实地的研究，多年来，山东大学生殖医学团队舍我其谁地肩负起了这项伟大的使命，闯下一片天地，灌溉出生命绿洲。
不仅要当一名好的医生，
还要做一个好的科学家
从零到超越世界同行水平，可以说，秦莹莹、颜军昊、赵涵，一步步见证了陈子江如何带领山东大学生殖医学团队走向巅峰。整个过程，路径十分清晰——在临床中发现问题，用科学攻克，再回到临床中解决。学生耳濡目染，传承了这份锐气与钻研，凭借自己的努力在生殖健康不同领域耕耘，逐渐成为独当一面的行业翘楚。
“不仅要当一名好的医生，还要做一个好的科学家，攻克目前医学解决不了的难题。”几十年来，团队一直循着这条路子阔步向前。
山大生殖医学团队在国际卵巢衰老遗传学领域研究中处于领跑地位。荣获第十八届中国青年女科学家奖的秦莹莹在研究卵巢早衰方面取得了一系列成果，她特别提到，进行疾病的遗传学研究，得先把病因弄清，但还要回到临床中去。相比得病的原因，患者更关心接下来该怎么治，能不能治好。“正是这样，我们要在现有病因研究的基础上，往前做，将关口前移。”秦莹莹认为。
“关口前移”带来的效果立竿见影。千万育龄女性的难题——早发性卵巢功能不全POI在全球女性人群中的平均发病率为3.7%。秦莹莹打了一个比方，如果找到了哪些基因决定了卵巢的寿命、功能，就能够检测出“一位女性卵巢在什么时候会退休”，那么，医生能做的事情就会多一些。因为，对于早期发现的患者，可以通过辅助生殖技术提高卵子利用率，实现生育的愿望，但目前临床上绝大多数POI患者丧失了自卵生育机会，需要通过供卵－体外助孕技术才能生育。
“所以，POI的早期预防和干预尤为重要。”秦莹莹说。目前，通过长期科学攻关，团队累计发现30余个POI致病基因，将POI的遗传病因诊断率提升至23.5%。研发的卵巢寿命筛查芯片，已经应用于临床。
曾经有一位35岁的患者因为婚后十年不孕找到秦莹莹，通过检查找到了病因，是卵巢功能衰退导致，由于错过最佳时机，只能选择供卵生子。闲聊中，患者说自己还有两个妹妹，秦莹莹敏锐地意识到，可能她们也会面临同样的问题，于是让患者动员妹妹去检查。果然，妹妹的检查结果显示为卵巢早衰高风险。好在发现比较早，在她的建议下，姐妹俩借助辅助生殖技术顺利生育了孩子。
“做医生，最幸运的事情，就是能够帮助患者解决痛苦。但当对一些困难无能为力或者是解决不了的时候，就需要借助科研的力量。”和生殖医学打交道多年，感受到了疾病对患者的无情，但又见证了最终科学取得的“胜利”，秦莹莹无比感慨。
实际上，从更高层面上看，团队一代又一代人接续努力，聚焦生殖健康国计民生的重点问题发力。从阐释人类配子发生、早期胚胎发育调控规律，推进生殖障碍疾病精准诊疗；到推进辅助生殖临床应用研究，提高活产率和母婴安全；再到聚焦国家战略需求，研发多项创新成果并成功转化，成功解决多个卡脖子行业难题……团队紧紧锚定主题教育目标任务，努力开展科研攻关，可以预见，山大生殖医学团队缔造的“生命传奇”还将继续。
