3月5日，山东大学孙金鹏教授团队、郭璐璐教授团队联合中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授团队以“Metabolite－gated vascular contractility switch： OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”为题，在Cell杂志发表关于玫瑰痤疮代谢调控与靶向治疗的重要研究成果。中南大学湘雅医院为论文第一单位和第一通讯单位，山东大学为主要合作单位，孙金鹏教授、郭璐璐教授与湘雅医院李吉教授、邓智利教授为论文共同通讯作者。山东大学高等医学研究院朱孔凯教授、中南大学湘雅医院博士研究生唐馨洁（于山东大学联合培养）为本文的共同第一作者。

该论文针对临床上玫瑰痤疮难治及容易反复等痛点，通过“临床代谢组学－疾病发生机制－受体信号转导探究－人工智能辅助药物设计”的全链条研究路径，首次揭示了靶向代谢通路可有效干预玫瑰痤疮发展，基于G蛋白偶联受体（GPCR）OXGR1这一新靶点开发了通过调控血管功能产生疗效的新型特异性激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一核心临床难题提供了全新且有效的精准治疗策略。

玫瑰痤疮是一种多发于面部的慢性炎症性皮肤病，全球患者超4．5亿，其最突出的临床特征是顽固性持续性红斑，严重影响患者身心健康。目前针对该红斑的临床治疗手段有限、疗效不佳且副作用显著，是皮肤科领域亟待解决的核心临床痛点。血管异常扩张是玫瑰痤疮持续性红斑产生的主要病理机制，已有研究表明血管稳态易受到循环代谢状态的影响，玫瑰痤疮患者存在系统性的代谢紊乱，但其背后的分子调控机制、关键靶点及靶向干预策略尚未明确，极大限制了疾病精准治疗的发展。

研究团队基于临床代谢组学分析，首先发现玫瑰痤疮患者血清中关键代谢物α－酮戊二酸（α－KG）水平显著升高，且其含量与患者红斑严重程度呈明确正相关。深入的机制研究表明，α－KG可通过特异性结合并激活血管平滑肌细胞膜上的GPCR家族受体OXGR1，进而激活下游Gq信号通路，增强肌球蛋白轻链激酶（MLCK）依赖的肌球蛋白轻链9（MYL9）磷酸化。该信号级联反应可直接促进血管平滑肌收缩，有效抑制玫瑰痤疮的病理性血管扩张，从而显著缓解疾病相关红斑表型。

为进一步阐明OXGR1的配体识别与活化机制，山东大学孙金鹏教授、郭璐璐教授团队发挥在GPCR药理学，信号转导及生物化学领域的长期研究优势，系统解析了OXGR1识别内源性配体α－KG、衣康酸（ITA）的分子机制，首次揭示了OXGR1区别于经典GPCR的独特双酸识别口袋及配体识别模式，为靶向该受体的药物设计奠定了关键的分子机制和结构基础。研究团队继而应用人工智能辅助药物设计方法，设计并合成了一种兼具高活性与高选择性的新型OXGR1特异性激动剂A－1。体内动物实验证实，低剂量A－1即可显著改善玫瑰痤疮样红斑表型，其疗效与临床一线治疗药物溴莫尼定相当，且具备更优异的用药安全性。

综上所述，该研究完整打通了从临床问题出发、基础机制解析到靶向药物转化的全链条研究路径，不仅首次阐明了代谢物调控血管稳态参与玫瑰痤疮发病的核心机制，验证了OXGR1作为玫瑰痤疮治疗新靶点的可行性，也拓展了GPCR家族受体在炎症性皮肤病治疗领域的应用边界，为代谢紊乱相关疾病的血管功能异常干预提供了全新的研究思路。

孙金鹏教授团队长期致力于GPCR微环境药理学和感知觉药理学研究，聚焦于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究与多肽小分子药物设计，取得了系列原创性研究成果。团队先后发现了类固醇膜受体亚家族、神经酰胺膜受体，以及介导听觉和平衡的GPCR受体；以通讯作者在Nature、Science、Cell、Cell Metab、Nature Metab等国际顶级期刊发表论文130余篇。