2月14日，一项已在山东大学齐鲁医院开展临床应用的肿瘤免疫治疗方法，其背后机制被科学家进一步验证，为这一技术在临床上的使用和优化，提供了更科学的依据。

据了解，这项研究由中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院博士生导师，中国免疫学会副理事长兼秘书长，中国免疫学会肿瘤免疫专业委员会主任委员黄波团队完成，成果刊载在中国科技期刊卓越行动计划领军期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）杂志，影响因子高达38分。该论文进一步阐明了载药囊泡肿瘤免疫疗法作为新型抗肿瘤免疫治疗技术的基本原理，为其临床应用进一步提供理论基础的同时，对其治疗方案的优化也予以科学支持，能助推我国科学家提高对全球热点的细胞外囊泡研究和转化速度，推动这一学科在中国的产业化进程。

囊泡（Microparticles）是细胞骨架发生改变，由细胞膜包裹细胞内容物以“出芽”的方式释放到细胞外、大小介于100~1000纳米的亚细胞结构。利用囊泡的载体特征，黄波研究团队10年前即自主成功研发出“载药囊泡肿瘤免疫疗法”（drug-loadedtumormicroparticleimmunotherapeutics，以下简称“DTMI疗法”），通过重塑患者免疫微环境，靶向杀伤肿瘤细胞。截至目前，该疗法已在山东省完成基础研究、临床试验等工作，并已应用于多种恶性肿瘤及其引发的癌性胸腹腔积液的治疗，助力山东省肿瘤治疗水平的提高。

这意味着，在细胞外囊泡应用于疾病治疗的产业化赛道上，中国科学家已率先完成这一生物技术的基础研究和临床转化，并启动其产业化，将这项具有原始创新能力的生物技术应用于恶性肿瘤这一疑难杂症的治疗，为中国临床界提供了一项新的治疗方案。

载药囊泡的免疫“秘密”

根据查新研究发现，当前黄波团队针对载药囊泡的基础和临床研究，已成为全球学术成果最多、综合影响因子最高的团队之一。

DTMI疗法是一种全新的肿瘤免疫疗法，对多类肿瘤都具有明确的杀伤效果，特别是针对临床非常棘手的癌性积液，具有显著效果，不仅能有效杀伤耐药性的肿瘤种子细胞，还可激活抗肿瘤巨噬细胞并招募大量中性粒细胞，最终使得癌性积液得到控制。”黄波表示，但此前，团队针对载药囊泡如何激活抗肿瘤巨噬细胞这一关键事件，背后的机制尚未解析。为此，团队加大科研攻关力度，最终发现，载药囊泡可将促肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞逆转为抗肿瘤M1型巨噬细胞并伴随IFN-β释放。机制上，载药囊泡被巨噬细胞摄取进入溶酶体，激活溶酶体内P450单加氧酶系统，产生超氧阴离子，后者进一步激活NOX2氧化系统，放大ROS产生，导致溶酶体pH升高。升高的pH不但触发溶酶体内Ca2+释放，促进转录因子TFEB入核，上调M1型相关炎性基因的表达，而且通过募集马达蛋白Dynein，驱动溶酶体沿微管向细胞核移动，进而将药物分子递送至细胞核内以激活核DNA感受器hnRNPA2B1，激发IFN-β生成信号。IFN-β信号是T细胞招募和激活的重要调控因子，可诱导强烈的CD8+T细胞应答。活化的CD8+T细胞上调PD-1表达，采用载药囊泡与PD-1抗体联合治疗则可以显著提升抗肿瘤效果。这一关键机制的阐明，对于载药囊泡治疗临床恶性肿瘤具有重要意义，且为载药囊泡和PD-1抗体的联合治疗提供了理论基础，是肿瘤联合治疗的一项突破和创新，将在一定程度上克服PD-1抗体适应人群相对较少的临床问题，造福更多患者。

细胞外囊泡的国际竞逐

在恶性肿瘤治疗领域，通过介导激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织的免疫疗法，因副作用小、疗效长而备受期待。此前，PD-1和Car-T技术等在美国和中国陆续获批，意味着这一疗法的临床应用和商业化，已获得明确的政策支持。

Clinical Trails数据显示，截至2022年3月，全球免疫治疗临床试验共3468项，主要分布于美国、欧洲大陆和中国。全球临床试验总数增长约一倍，其中，中国作为新晋研发国家，随着监管法规和利好政策的出台，临床试验总数在过去5年增加2.6倍，全球占比提高60%，临床试验数量的持续增长，也预示着未来相关上市药物种类也将持续丰富。

细胞外囊泡作为免疫治疗方法的一种，当前在全球几乎处于同一起跑线上，“在欧美国家，大部分产品的临床研究尚处于基础研究阶段，少量产品开展一期或二期研究，”一位生物医药行业研究员表示，但在中国，细胞外囊泡已在疾病的诊断和治疗方面，特别是在肿瘤领域的治疗中，率先开展商业化。为此，国家已加大对这一领域的产业化研究支持，比如，在“十四五”期间的重点研发计划、“重大新药创制”国家科技重大专项等方面，均予以政策支持。细胞外囊泡也有望成为全球在生物技术方面的关键核心技术突破，在我国的生物技术战略上，这类具有原始创新能力生物技术的产业化进程，将为中国全面现代化的高质量发展提供很好的支持。